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浙江大学:最新Nature成果发现新的自身炎症性疾病及其致病基因!
浙江大学:最新Nature成果发现新的自身炎症性疾病及其致病基因!

      每个星期总有几天要发烧、从出生起大部分时间都在医院度过……光是听听这样的症状就让人心疼。去年,复旦大学附属儿科医院就收治了一位这样的小患者,两岁多的孩子,在没有感染的情况下,反复周期性发烧,伴有淋巴结肿大。医生怀疑是一种遗传病,但一直查不出具体原因。

  不过,自从医生在研究人员的建议下尝试了新的治疗方案,患儿的病情逐渐好转,发烧频率明显下降。原来,悬而未决的病因找到了——浙江大学生命科学研究院周青研究员实验室经过与医院合力攻关,首次发现人类受体相互作用蛋白RIPK1变异可以导致自身炎症性疾病。科学研究揪出“幕后元凶”,临床医生对症下药,治疗效果非常喜人,这着实让人倍感欣慰。

  在解析发病的分子机制过程中,周青课题组发现,病人体内的RIPK1基因发生突变,导致其编码的RIPK1蛋白在蛋白酶Caspase-8的切割位点上发生氨基酸变化,使得RIPK1无法被正常切割,这样的改变破坏了RIPK1正常的激活模式,使其活性增加,在某种程度上促进了细胞的凋亡和程序性坏死,由于细胞的“生死”平衡被打破,病人体内炎症因子水平异常升高,并自发产生发烧等炎症表型。这个致病机制为临床提供了更加精准的个性化治疗方案。

  同时,科研人员还发现病人不同种类的细胞对相同的RIPK1突变有不同的应对“措施”,提示人体的不同组织和细胞在相同基因型下可以表现出截然不同的表型,这一发现丰富了人类RIPK1在调节不同种类细胞死亡中的作用。

这项研究成果于2019年12月12日(北京时间),被国际顶级期刊《自然》在线刊登。浙江大学周青课题组博士生陶攀峰、王俊和王诗豪博士为本文共同第一作者,浙江大学周青、俞晓敏、哈佛大学医学院袁钧英和复旦大学附属儿科医院王晓川为论文通讯作者。

  不明原因的周期性发烧,

  可能是基因突变

  很多自身炎症性疾病是一类单基因的遗传病,通常讲来就是周期性、反复性的发烧伴随皮疹、关节炎等症状。在国内的科室也有很多这样的不明原因发烧病例,之前一般认为是感染引起的,很少与遗传病联系起来,所以在治疗上以广谱性抗生素类药物为主,但是实际上并没有效果。只有用激素治疗才可以把炎症和发烧控制住,然而激素一停,系统性炎症与反复发烧又卷土重来。众所周知,长期用激素治疗对幼小的患儿的生长发育有一定的副作用。因此首先要意识到这类反复性发烧是自身炎症性疾病,并且对这类自身炎症性疾病进行遗传诊断,才可以对病人进行更精准的对症治疗。

  这次复旦大学附属儿科医院王晓川主任接诊的患儿,在接受了全外显子测序检测后仍然无法确诊病因,传统的治疗方法效果一直不理想。王晓川判断,孩子很有可能患有自身炎症性疾病,很可能发生了一个尚未被发现和阐明的新基因突变。于是,王晓川主任把这个患儿的基因组数据交给浙江大学生命科学研究院周青团队重新解析。

  周青团队通过生物信息学分析后,很快发现患儿的RIPK1基因存在单碱基突变,导致其编码的RIPK1蛋白在蛋白酶Caspase-8的切割位点发生氨基酸变化,影响其被Caspase-8的正常切割。RIPK1是受体相互作用蛋白(RIP)激酶家族的一员,参与了决定细胞“生死存亡”的多种重要信号通路,其激酶活性在RIPK1依赖的细胞凋亡和细胞程序性坏死进程中发挥重要的调节作用。

之前《Cell death &; disease》就报道过小鼠RIPK1突变会导致胚胎期死亡。2019年9月《自然》杂志也有一篇报道认为小鼠RIPK1蛋白的切割对抑制细胞凋亡和坏死起重要作用。然而,人类RIPK1该切割位点发生变异对控制细胞程序性死亡的重要信号通路和人类健康的影响还未有报道。

  周青说:“这个基因该位点的突变在小鼠中已有研究,可以为我们研究该基因的致病机制提供重要线索,但是在人体中是什么样的表型,还是要具体问题具体分析。”人类RIPK1的突变会对相关信号通路带来哪些变化?这些变化是如何影响人类健康的呢?课题组由此开展深入研究。

  “整容”逃脱的RIPK1,

  引起细胞死亡惨案

  原来,并不是任何形式的RIPK1蛋白都能够促进细胞凋亡和细胞程序性坏死。在正常情况下,这种蛋白会被切割,不会引起炎症反应;而无法被正常切割的RIPK1蛋白会引起自身激酶活性的提高,进而导致其介导的细胞凋亡、细胞程序性坏死增加,引起炎症因子的释放,导致炎症反应。

  正所谓打蛇打七寸,要切割RIPK1蛋白这根“导火线”也必须精准到切割位点。RIPK1蛋白中间结构域中有一个蛋白酶Caspase-8的切割位点,RIPK1就是在这个关键的“点”被切割成为两个短片段,不再具有激酶活性。

  正常人中,全长的和切割的RIPK1并存,所以并不会发生健康问题。而在RIPK1发生突变的病人体内,全长的RIPK1蛋白比例提高,切割的RIPK1减少了。为什么会发生这种变化呢?在对致病机制的研究中,课题组发现患者体内的RIPK1蛋白在这个位点发生了氨基酸突变,使得原本应该被切割的它“毫发无损”,仍然处于全长蛋白状态,就像做了个整容术,“切割机”认不出来也就无从下手了。

“这种新型自身炎性疾病的发病机制是一个恶性循环。”周青说,由于发生基因突变导致RIPK1蛋白无法被蛋白酶精准定位切割,这样一来,它就持续处于激活的状态,导致更多细胞的凋亡和坏死,而细胞的凋亡与坏死可激活炎症因子的释放,增加的炎症因子又进一步促进了细胞的死亡。

  研究人员在对病人的血清和外周血单核细胞研究中,均发现了较高水平的炎症因子。“IL-6、TNF这些炎症因子都超级高,特别是病人发烧的时候。”同样在老鼠细胞中也发现,携带有RIPK1该位点突变的小鼠细胞对刺激更敏感,会释放更高水平的炎症因子,同时更趋向于细胞死亡。

  如果只有一个病例,周青还不敢贸然下结论。就在这时她收到了来自加拿大的一个患有相似疾病表型的家系:35岁的妈妈和她的三个儿子,患有不明原因的反复发烧,伴有淋巴结肿大、肝脾肿大等。而他们全外显子测序数据的分析结果显示该家系的RIPK1基因也携带有相同位点的突变。“从我们对两个家系基因组数据分析和功能实验结果来看,都证明了RIPK1因为该位点的获得功能性突变导致了疾病。”

同时,课题组在研究中还意外地发现病人皮肤成纤维细胞对于不同种类的细胞死亡都有较高程度的抵抗作用。研究进一步发现,皮肤成纤维细胞内,RIPK1、TNFR1等蛋白表达水平明显下调,细胞内的还原性谷胱甘肽(GSH)含量高,活性氧(ROS)含量低,这些变化部分解释了细胞对不同死亡形式的抵抗。这一现象提示病人成纤维细胞为应对RIPK1变异导致的对多种刺激的高敏感性发展出多种补偿机制来维持机体稳态。

  “罕见病”并不罕见

  论文的专家评审意见认为,这项研究很新颖,对理解人类细胞死亡的调控意义重大,还特别提到该项研究的临床治疗非常有价值。

  目前,对于治疗自身炎症疾病针对不同的炎症反应通路,已经研发出多种不同的生物抑制剂。如果能够确定是哪种炎症因子或者哪条炎症信号通路引起的疾病,对临床医生来说,意味着能够更加有的放矢,对症下药。

  在这项研究中,科研人员表示发现炎症因子IL-6在病人体内大量表达及其引发机制,于是在临床中建议使用针对IL-6受体的抑制剂,“我们在研究中已经明确病人体内存在IL-6的激增及其原因,这种高浓度的炎症因子势必会引起高水平的炎症反应,因此建议临床上可以采取IL-6受体抑制剂进行治疗。”

于是复旦大学附属儿科医院王晓川教授对患儿开始使用IL-6受体抑制剂,很快,患儿的症状得到明显好转。“正是因为对疾病机理的深度研究,才可以更加精准地用药。”

  自身炎症性疾病虽然是罕见病,但其实也有相对庞大的群体。周青介绍她之前做的另一项DADA2病例研究,刚开始只有9个病人,但是论文发表后,全世界各地相继发现报道的病例有四百多例。“按照其基因致病突变位点在中国人群的频率推算,可能有将近几十万病人。”

  面对庞大的病人群体,探究人类遗传病致病基因和解析致病机理的科研任务重大而紧急。在层出不穷的“基因奥秘”面前,不仅需要有顶尖的技术支持,更需要社会多方面的联合力量,共同推动科研和临床的发展,造福更多被自身炎症性疾病折磨的病人。
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